*仅供医学专科东说念主士阅读参考

审核：复旦大学附庸华山病院 李益明 阐述

痴肥是一种慢性的、易复发且进行性发展的疾病，可导致疾病、2型糖尿病及代谢功能拒接关联脂肪性肝病（MASLD）等严重的健康后果[1]。

在2015年至2019年间，中国成东说念主的超重和痴肥患病率已高潮至50%以上[1]，瞻望到2030 年这一数字将达到70.5％（大致6.1亿东说念主）[2]。面对如斯雄壮的东说念主群，临床进击需要能有用改善患者健康结局的弥远体重治理计谋。在此布景下，胰高血糖素样肽-1受体昌盛剂（GLP-1RA）手脚代谢疾病的瑕玷调整工夫，其研发与迭代已成为得志这一临床需求的要道[1-4]。

GLP-1RA不错模拟体内自然的GLP-1作用——GLP-1R激活产生包括缩短下丘脑食欲调控、调节犒赏系统限制进食行为、延缓胃排空等效应，从而领悟减重作用 [2]，被《痴肥患者的弥远体重治理及药物临床诳骗指南（2024版）》推选择于痴肥的调整[2]。GLP-1RA不错模拟体内自然的GLP-1作用——GLP-1R激活产生包括缩短下丘脑食欲调控、调节犒赏系统限制进食行为、延缓胃排空等效应，从而领悟减重作用 [2]，被《痴肥患者的弥远体重治理及药物临床诳骗指南（2024版）》推选择于痴肥的调整[2]。

然则，在这类传总揽疗时势中存在一个要道的机制难点：这类药物在激活受体时，会同期激活环磷酸腺苷（cAMP）和 β－羁系卵白（β-arrestin）这两条通路。其中，β－羁系卵白的召募可能会导致受体脱敏，这在一定进程上可能会对药物的长效减重与降糖疗效产生影响[1]。

图 1 单靶点GLP-1RA机制

这就好比开车的时候，在踩 cAMP 「油门」时，也同期踩下了 β-arrestin「刹车」系统，扫尾了 cAMP 信号的捏续时刻。

因此，比年来，GLP-1RA药物研发经验了捏续的升级 [1-3]。

图 2 GLP-1RA药物研发升级[1-3]

升级时势1——多靶点GLP-1RA：多通路协同，能否晋升减重幅度？

针对单靶点药物在疗效晋升上濒临的机制扫尾，多靶点GLP-1RA成为一种可行的责罚决策。这类药物的机制在于同期激活GLP-1受体和其他受体。比如，GLP-1/GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）双受体昌盛剂、GLP-1/GCG（胰高血糖素）双受体昌盛剂，以及蚁合了GLP-1、GIP和GCG的三受体昌盛剂[5，6]。

为什么引入GIP？

GIP受体（GIPR）激活后，既可产生与GLP-1受体激活相似的生物学效应，包括核心食欲羁系、晋升外周胰岛素敏锐性等，还可作用于脂肪组织，调控脂质储存与脂肪解析[2]。

然则，该靶点组合也存在明确的药理学局限性[7]：偏向性GLP-1RA，对 βarrestin 的招募后果极低，但手脚非偏向性 GIP 受体昌盛剂却可竣事 βarrestin 的皆备招募，信号模式相反大；另外GIP受体激活对全体代谢改善的履行孝敬当今仍未被皆备论说，存在一定的学术争议。

为什么引入GCG？

GCG 是一种由胰岛 α 细胞合成并分泌的多肽类激素，可径直作用于肝脏，促进糖原解析与糖异生，还能通过激活脂肪酶促进脂肪解析及脂肪酸氧化，故意于加多能量破费。GCG 与 GLP-1 可协同减少食品摄入、晋升能量破费，同期 GLP-1 还可均衡 GCG 所激励的血糖升高效应[2]。

但引入GCG靶点一样伴跟着局限性与风险，良朋益友的GCGR调节可能会激励血压升高、α 细胞增生、肝脏卓绝以及脂质代谢编削等反作用[6]。临床筹议发现，大阳城app注册下载这类靶点引入也可能对心率产生影响[8]。

综上，多重靶点的蚁合可能加多了受体调节的复杂性[1]，其部分靶点仍存在潜在反作用等局限性[6，8]，这些问题也对三受体昌盛剂的弥远使用提议挑战。于是，部分筹议东说念主员启动关切对受体卑劣信号的采纳性调节。

升级时势2——偏向型 GLP-1RA：精确调控信号通路，重塑长效治理

除了加多靶点的优化时势外，比年来，偏向昌盛剂缓缓受到新药研发者的关切，流程微调的昌盛剂有可能会改善现存疗法[9]。

当今上市或在研的偏向型GLP-1RA包括 Ecnoglutide、Orforglipron、GSBR1290、SAL0112、DD202114 等[9]，均以优先激活G卵白/cAMP信号、减少或不召募βarrestin为核心特征，成为下一代GLP1RA药物最瑕玷的发展标的与远景之一[9]。

偏向型昌盛指的是什么？

新一代偏向型 GLP-1RA 基于2012 年诺贝尔化学奖——G 卵白偶联受体（GPCR）结构与功能筹议的深远相识[4，10]，与传统 GLP-1RA 的核心分手在于，受体卑劣信号激活模式不同：

药物在蚁合GLP-1受体后，采纳性地优先激活G卵白并促进环磷酸腺苷（cAMP）的生成，同期减少β－羁系卵白（β-arrestin）的召募[11]。

由于β-羁系卵白是介导受体脱敏和内化的要道分子，这种“信号偏向”粗略减少GLP-1受体的内化与降解，使受体能捏续停留在细胞名义，竣事更永劫刻的信号传导[11]。

图 3 新一代偏向型 GLP-1RA药物机制

上风-1: 与 GLP-1 受体的蚁合亲和力更佳

体外实验理会，偏向型 GLP-1RA 埃诺格鲁肽与东说念主 GLP-1 受体的蚁合亲和力（Kd 值）黑白偏向型药物的 10 倍[11]。这一机制奠定了埃诺格鲁肽 Ⅲ 期SLIMMER 临床筹议展现出高比例减重、代谢轮廓获益疗效的基础[1]。

上风-2: 可能幸免疗效衰减

此外，这一强化疗效通路、弱化扫尾通路的「偏向型昌盛」预备，如同沿途精确的「智能驾驶」请示，使得埃诺格鲁肽粗略永劫刻捏续激活 cAMP 信号通路，油门（cAMP）捏续作用，减少「刹车」β-arrestin 通路触发导致的「延缓」，竣事幸免疗效衰减[11]，从机制上赞助了其在 Ⅲ 期SLIMMER 临床筹议中阐发出的 48 周捏续减重未达平台期的长效特征[1]。

小结

从单靶点、多靶点到偏向型GLP-1RA的演进，响应了医学范畴在克服受体脱敏与晋升弥远疗效方面的束缚探索。

这些基于机制与未得志临床需求的药理学迭代，正缓缓丰富现存的骚扰工夫，为超重、痴肥及关联代谢疾病的要领化治理提供了多元化的科学器具。

审核大众

李益明 阐述

复旦大学附庸华山病院内分泌科主任

中华医学会糖尿病学分会常委

中华医学会糖尿病学分会糖尿病神经并发症学组组长

中国医生协会内分泌代谢科医生分会委员

上海市康复协会糖尿病分会主任委员

上海市医学会内分泌分会副主任委员

上海市中医药学会糖尿病分会副主任委员

上海市中西医蚁合学会内分泌专委会副主任委员

主要的临床和科研标的为神经内分泌疾病、糖尿病精神病变和痴肥胰岛素违反

承担国度科技更动2030 紧要技俩、国度紧要新药创制和国当然等各级各种课题21项，发表SCI论文120余篇

参考文件：

1.Ji L， Gao L， et al. Efficacy and safety of a biased GLP-1 receptor agonist ecnoglutide in adults with overweight or obesity: a multicentre， randomised， double-blind， placebo-controlled， phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Sep;13(9):777-789.

2.中华医学会内分泌学分会. 痴肥患者的弥远体重治理及药物临床诳骗指南(2024版)[J]. 中华内分泌代谢杂志， 2024， 40(07): 545-564.

3.Gorgojo-Martínez JJ， Mezquita-Raya P， Carretero-Gómez J， et al. Clinical Recommendations to Manage Gastrointestinal Adverse Events in Patients Treated with Glp-1 Receptor Agonists: A Multidisciplinary Expert Consensus. J Clin Med. 2022 Dec 24;12(1):145.

4.Liu S， Anderson PJ， Rajagopal S， Lefkowitz RJ， Rockman HA. G Protein-Coupled Receptors: A Century of Research and Discovery. Circ Res. 2024 Jun 21;135(1):174-197.

5.He Y， Mi N， Cheng Z， et al. Efficacy and safety of cAMP-biased GLP-1 receptor agonist ecnoglutide versus dulaglutide in patients with type 2 diabetes and elevated glucose concentrations on metformin monotherapy (EECOH-2): a 52-week， multicentre， open-label， non-inferiority， randomised， phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. Published online August 22， 2025

6.Liu L， Rashid M， Wess J. Regulation of GLP-1 and Glucagon Receptor Function by β-Arrestins in Metabolically Important Cell Types. Biochemistry. 2025;64(5):978-986.

7.Jones B. The therapeutic potential of GLP-1 receptor biased agonism. Br J Pharmacol. 2022;179(4):492-510.

8.Ji L， Jiang H， Bi Y， et al. Once-Weekly Mazdutide in Chinese Adults with Obesity or Overweight[J]. The New England Journal of Medicine， 2025， 392(22): 2215-2225.

9.张鑫怡，王天悯，陈寅波，等.小分子胰高血糖素样肽 - 1 受体昌盛剂的筹议进展 [J]. 中国新药杂志，2025， 34 (12)

10. The Nobel Prize in Chemistry 2012. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach 2026. Thu. 26 Feb 2026.

11. Guo W， et al. Discovery of ecnoglutide - A novel， long-acting， cAMP-biased glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analog. Mol Metab. 2023 Sep;75:101762.

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